8月12日，齊魯制藥1類(lèi)新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液的上市申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)悉艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗（QL1706）是齊魯制藥研發(fā)的一款新型抗PD-1和CTLA-4雙功能組合抗體，此次申報(bào)上市使其成為全球首 款申報(bào)上市的PD-1/CTLA-4靶向組合抗體。

QL1706是基于齊魯自主研發(fā)的 MabPair 抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款同時(shí)靶向 PD-1、CTLA-4 的抗體藥，不同于以往的雙特異抗體。與其它雙抗專(zhuān)利平臺(tái)不同，MabPair可以實(shí)現(xiàn)在同一個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中生產(chǎn)兩種完全不同的單克隆抗體。該平臺(tái)主要是利用同種電荷相互排斥的原理，通過(guò)對(duì)電荷的改造防止兩個(gè)抗體的重鏈和輕鏈的錯(cuò)配，從而實(shí)現(xiàn)在同一個(gè)宿主細(xì)胞中表達(dá)兩種不同的單克隆抗體。

值得一提的是，QL1706的CTLA-4抗體成分在體內(nèi)具有更短的清除半衰期、在一個(gè)給藥周期內(nèi)抗體暴露時(shí)間較短。因此，QL1706既有同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4的協(xié)同作用機(jī)制，又降低了CTLA-4抗體產(chǎn)生的毒 性。

【資料圖】

已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：QL1706治療晚期實(shí)體瘤患者耐受性良好，并在非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌等瘤種中顯示出良好的抗腫瘤活性。

目前，QL1706聯(lián)合化療在宮頸癌一線治療、非小細(xì)胞肺癌的輔助治療、晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療和鼻咽癌的一線治療等方面開(kāi)展了多項(xiàng)3期臨床研究。

值得一提的是，QL1706四項(xiàng)臨床研究摘要入選ASCO 2023大會(huì)，其中兩項(xiàng)摘要為QL1706在廣泛期小細(xì)胞肺癌及晚期肝癌中的最新臨床研究進(jìn)展。

研究一：QL1706聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌單臂、多中心的3期臨床研究。結(jié)果顯示，QL1706聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞耐受性良好，并顯示出良好的療效。

研究二：一項(xiàng)評(píng)價(jià)QL1706或QL1604注射液聯(lián)合貝伐珠單抗注射液在晚期肝癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效的1b/2期臨床研究。結(jié)果顯示：與PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗相比，QL1706聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌顯示出更高的ORR和更長(zhǎng)的PFS。

QL1706雖然有別于雙特異性抗體，但筆者還是想在此寫(xiě)一寫(xiě)雙抗的進(jìn)展，畢竟雙抗是目前醫(yī)藥領(lǐng)域炙手可熱的新藥研發(fā)領(lǐng)域。而且，目前已有PD-1/CTLA-4 靶向雙抗獲批上市，即康方生物的卡度尼利單抗。

據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)了13款，其中Removab由于較強(qiáng)的免疫原性和和商業(yè)化原因2017年退市。

從作用靶點(diǎn)看，已獲批的雙抗作用靶點(diǎn)比較多樣，僅CD20/CD3靶點(diǎn)批準(zhǔn)了3款雙特異性抗體。從企業(yè)看，國(guó)外藥企，尤其是大型跨國(guó)藥企是雙抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭軍，其中羅氏擁有4款，強(qiáng)生擁有3款。適應(yīng)癥上，已獲批的雙抗適應(yīng)癥覆蓋范圍較廣，涉及血液腫瘤、實(shí)體瘤、眼科疾病、自身免疫性疾病、血友病等。

此外，全球還有3款雙抗申報(bào)上市，即輝瑞B(yǎng)CMA/CD3靶向的雙抗Elranatamab（PF-06863135,用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤）、康方生物PD-1/VEGF靶向雙抗依沃西單抗（AK112/SMT112，EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌）、齊魯制藥的PD-1/CTLA-4靶向雙抗艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗（QL1706）。

相較國(guó)外，我國(guó)僅批準(zhǔn)3款雙抗，即羅氏的Hemlibra(emicizumab）（2018/11）、安進(jìn)的Blincyto(blinatumomab）（2020/12）、康方生物的開(kāi)坦尼（卡度尼利單抗）（2022/06）。此外，羅氏的Columvi（Glofitamab）和Vabysmo（faricimab-svoa）、康方生物的依沃西單抗、齊魯制藥的艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗也已在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。

此外，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球還有超10款雙抗進(jìn)入3期臨床，超100款雙抗進(jìn)入2期臨床，超200款雙抗進(jìn)入3期臨床。作用靶點(diǎn)上，CD3、PD-L1、PD-1、CD47等均是雙抗布局的熱門(mén)靶點(diǎn)。

雖然目前有超300款雙抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但作用于PD-1/CTLA-4靶點(diǎn)的雙抗卻屈指可數(shù)。除了齊魯制藥的QL1706，還有阿斯利康的Volrustomig、MacroGenics公的lorigerlimab等。其中volrustomig將在5項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種癌癥類(lèi)型。lorigerlimab目前處于2期臨床，已公布lorigerlimab治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示：28.6%（12/42）的患者達(dá)到了PSA50，21.4%的患者達(dá)到了PSA90，25.7%（9/35）的病灶可測(cè)量的患者獲得了經(jīng)確認(rèn)的PR。

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