氧化還原反應(yīng)、蛋白質(zhì)合成和折疊、細(xì)胞膜保護(hù)和基因組DNA完整性的基本平衡取決于少數(shù)稱為硒蛋白的蛋白質(zhì)，其中包括氨基酸硒代半胱氨酸形式的微量元素硒。

通常，當(dāng)核糖體遇到UGA密碼子時，它們會停在mRNA鏈上。但對于所有生命形式中的一些mRNA，遺傳密碼會被重新編碼以摻入硒代半胱氨酸。這一對生命至關(guān)重要的過程，將框內(nèi)UGA終止密碼子解釋為硒代半胱氨酸，但人們對這一過程知之甚少。

羅格斯羅伯特伍德約翰遜醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)系教授保羅·科普蘭博士是該研究的作者之一。

(資料圖片)

一個國際團(tuán)隊(duì)包括來自醫(yī)學(xué)物理和生物物理研究所、柏林馬克斯·普朗克分子遺傳學(xué)研究所、芝加哥諾伊大學(xué)和皮斯卡塔韋羅格斯大學(xué)的科學(xué)家，他們使用冷凍電子顯微鏡來可視化硒代半胱氨酸的重新編碼。UGA首次在哺乳動物中出現(xiàn)，并確定其機(jī)制在真核生物與細(xì)菌中存在根本不同。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在上周《科學(xué)》雜志上的文章“哺乳動物核糖體解碼硒代半胱氨酸UGA密碼子的結(jié)構(gòu)”。作者聲稱，了解包含硒代半胱氨酸-UGA的機(jī)制對于開發(fā)新的醫(yī)學(xué)療法至關(guān)重要。癌癥、心臟病、阿爾茨海默病、男性不育癥和糖尿病等疾病都與硒蛋白有關(guān)。

“這項(xiàng)工作揭示了以前從未見過的結(jié)構(gòu)，其中一些結(jié)構(gòu)在所有生物學(xué)中都是獨(dú)一無二的，”羅格斯羅伯特伍德約翰遜醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)系教授保羅科普蘭說，他是研究。

使用專門的冷凍電子顯微鏡、定格動畫和計(jì)算工具，研究小組了解了翻譯機(jī)制如何發(fā)揮作用來決定核糖體摻入硒代半胱氨酸的功能。

“這種氨基酸附著在一種獨(dú)特的RNA分子上，該分子必須通過一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)因子被運(yùn)送到核糖體，”Copeland說，他的實(shí)驗(yàn)室在過去的二十年里一直在解開硒代半胱氨酸的摻入過程?！八羞@一切都是在人類中專門進(jìn)化出來的，目的是讓硒融入這少數(shù)蛋白質(zhì)中?！?/p>

作者證明，在硒代半胱氨酸摻入過程中，硒蛋白mRNA中的非編碼硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)、SECIS結(jié)合蛋白2(SBP2)和40S核糖體亞基之間形成RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，從而使硒代半胱氨酸能夠-特異性翻譯延伸因子eEFSec，用于傳遞獨(dú)特的氨基酸。研究人員表明，翻譯延伸因子和SBP2并不發(fā)生物理相互作用，而是利用這些羧基尾部來接合非編碼硒代半胱氨酸插入序列的相對末端。同時，核糖體蛋白eS31結(jié)合硒代半胱氨酸特異性轉(zhuǎn)移RNA(tRNASec)和SBP2，從而增加了復(fù)合物的穩(wěn)定性。

作者還表明，硒代半胱氨酸eEFSec的延伸因子也可以與另一種氨基酸L-絲氨酸結(jié)合，該氨基酸可以在硒代半胱氨酸-UGA密碼子處錯誤地?fù)饺虢z氨酸。

科普蘭希望有一天能夠特異性調(diào)節(jié)體內(nèi)硒蛋白的表達(dá)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索導(dǎo)致斑馬魚模型中硒代半胱氨酸摻入的因素。

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